目前，我国原料药出口至欧盟市场须通过欧洲药品质量管理局（简称EDQM）现场检查，获取CEP证书。据EDQM官方数据显示，截至2011年12月7日，我国原料药企业共获取367个CEP证书，其中，有效CEP证书335个，被取消、暂停及已过期的CEP证书32个，企业被暂停和吊销CEP证书的情况时有发生。2010年期间，EDQM在全球范围内对34家生产企业进行了现场核查，暂停了16个CEP证书，撤销了8个，检查中的不合格率非常高。
对我国原料药企业来说，顺利通过EDQM现场检查、有效规避CEP申请中常见的问题、快速申请到CEP证书非常关键。针对企业的这些问题，医保商会日前与EDQM在陕西西安共同举办了“2011欧洲CEP认证操作实务专题培训会”，帮助我国医药企业掌握申请CEP证书的文件编写及现场核查中的操作实务，提高中国医药企业质量管理水平。
培训会邀请了EDQM官员Florence Benoit-Guyod博士和Pascale Poukens-Renwart博士，就欧盟原料药申报文件要求、API 现场检查程序主要缺陷及更新、如何建立原料药杂质和残留溶剂质量标准、如何准备CEP申请及主要缺陷、如何设定杂质规格及标准的案例分析、如何准备修订CEP申请、如何准备现场检查及EDQM现场检查程序、认证申请的电子提交等等议题进行培训和指导，并解答企业在实际操作中出现的问题。
CEP申报文件采用何种格式递交
根据EDQM要求，CEP文件申请时通常采用电子文档递交。
电子文档递交的内容主要分为三个模块，分别为模块1、模块2和模块3。模块1主要包括申请表、附言、专家信息（如专家简历等）及其他支持信息（如毒理学报告，有签字参考CEP的复印件等），通常采用PDF格式递交；模块2主要包括质量概述部分（简称eQOS），通常采用EDQM网站上提供的PDF格式递交；模块3主要包括CTD的技术文件，通常采用eCTD格式递交（可参考EMA的指南文件“eCTD”格式的ASMFs文件的使用指南）。
电子提交格式可采用PDF或Nees或eCTD（仅限化学物质的CEP申请，不适用TSE申请）。若企业采用PDF格式递交，则三个模块需分别以PDF格式单独递交；若企业采用NeeS格式递交，则可参考NeeS格式指南，此种形式需企业建立适当的目录表格来说明CTD文件/目录结构；若企业采用eCTD格式递交，则要求递交格式的结构与当前的ICH M2 EWG中eCTD说明一致，对任何一个向EDQM的eCTD提交，都需采用一种合适的确认（检查）工具进行技术确认，并提供确认报告的拷贝，每个eCTD文档需要一个提交类型，包括机构说明、申请和程序等，同时还须提供一封回应信，在信中回答每个模块或者更新要求的所有问题。
对中国原料药企业来说，绝大部分企业的产品属于化学原料药，通常采用eCTD格式递交，企业须特别注意的是每个模块中修订及更新部分的递交。
如何准备修订的CEP申请
CEP的有效期为5年，CEP持有者应在过期前6个月申请更新，如若企业能坚持不断更新档案资料，CEP将具有无限期的有效期。
CEP持有者须及时通知客户有关变更内容，且将对应已修订的CEP提供给客户。CEP的修订类型主要包括通知、小变更、重大变更、更新（5年之后）、专论修订或条例变更后更新等。
修订CEP申请，首先需要企业提供申请表格，表格中主要包括提供合适的行政信息、在分类表中选择修订类型、在发票单上选择相对应修订并签署修订；其次提供技术资料修订申请，主要包括变更理由、确保已履行条件、更新档案章节、具体的辅助文件、全部批次结果等。
CEP申请种类及如何避免CEP缺陷申请
CEP证书是指欧洲药典专论中描述的原料药、辅料、草药/草药制剂等物质申请欧洲药典适应性证书。CEP证书主要分为化学药品CEP证书、TSE-CEP证书、草药CEP证书及不同等级的化学药品CEP证书等四种类型。
正常情况下，CEP申请流程是：企业提出申请——EDQM确认（如有缺陷需要企业补充资料）——EDQM评估员评估（如有必要进行现场检查或需要补充资料）——授予CEP证书或拒绝CEP证书。EDQM开始计时的时候，会发放给企业EDQM的收据和发票，企业需要支付3000欧元费用。整个申请流程大概需要15个月的时间，企业递交申请后，EDQM在确认收到新的、一次性的、有效的档案后5个月内通知申请人评估结果，并要求申请人在6个月内对初次补充的要求进行回复，此后，EDQM在4个月内对回复进行评估。
2011年原料药企业在CEP申请中重点注意的十大缺陷，主要内容包括合成路线，起始物料的定义，基因毒性杂质的确认，供应商提供起始物料的等价性证明，起始物料质量标准，1类溶剂成为其它溶剂的污染物，试剂/溶剂的质量标准，关键中间体杂质限量要求，欧洲药典方法和内部方法对相关物质的交叉验证以及最大批量空及各论适应性。另外，企业还需要观察生产过程、物料控制、关键步骤与中间体控制、杂质及稳定性等方面的缺陷。
针对以上缺陷问题，Pascale Poukens-Renwart表示，企业可在EDQM网站上寻找附录1的修订版，即修订的AP-CSP（93）5决议，该决议详细描述了EDQM在档案中所希望看到的内容。同时，企业需要牢记CEP认证是欧洲药典各论适应性认证，档案中的参考资料、专业术语等都应该来自于欧洲药典或至少起源于欧洲药典，且要求表明该各论是适合用来控制申请物质的实际质量。企业只有做足准备，在档案中给出充分的数据加以说明，才可以让档案材料顺利通过。
